我校朱書(shū)教授團隊在腸道免疫研究中取得新進(jìn)展，并對GSDMD在食物耐受中的功能進(jìn)行了新的解讀，該成果于6月15日以題為Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in the small intestine的研究論文發(fā)表在國際知名期刊《Cell》上。
GSDMD蛋白作為介導細胞焦亡（pyroptosis）的關(guān)鍵執行蛋白，近些年來(lái)受到了領(lǐng)域內學(xué)者們的廣泛關(guān)注。當細胞受到病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的刺激時(shí)，細胞內的信號感受器會(huì )以炎癥小體（inflammasome）依賴(lài)或非依賴(lài)的方式激活caspase-1/4/5/8/11對GSDMD的N端切割產(chǎn)生p30片段進(jìn)而上細胞膜成孔引發(fā)細胞焦亡和炎性因子釋放。這些功能主要是在髓系細胞中進(jìn)行探索時(shí)被發(fā)現，而在生理狀態(tài)下，GSDMD在多種組織器官中都有著(zhù)廣泛表達，并且作為gasdermin家族的成員，GSDMD在腸道尤其小腸也有著(zhù)極高的表達量，GSDMD的非焦亡功能以及在腸道發(fā)揮什么具體的生理作用也因此成為了亟待探索的科學(xué)問(wèn)題。
研究人員首先針對生理狀態(tài)下各個(gè)組織細胞的GSDMD進(jìn)行了蛋白印跡檢測，發(fā)現檢測的各組織樣品中只有在小腸的上皮細胞（IEC）中能檢測到一條大約13kD大小的剪切帶，進(jìn)一步探索發(fā)現這一條剪切帶來(lái)自GSDMD的N端并且是由食物抗原激活十二指腸IECs中的CASPASE-3/7切割GSDMD的88位天冬氨酸（人源GSDMD是87位）產(chǎn)生的。通過(guò)免疫熒光染色以及RNA-seq等實(shí)驗手段，研究組發(fā)現N13片段會(huì )入核誘導前端小腸IEC的二類(lèi)分子表達水平。通過(guò)單細胞RNA測序等手段，研究人員發(fā)現N13片段缺失造成IEC二類(lèi)分子下降會(huì )進(jìn)一步導致Tr1細胞減少。由于Tr1細胞也被認為是誘導食物耐受的關(guān)鍵細胞之一，研究人員猜測N13片段最終會(huì )參與誘導食物耐受。為此，研究人員針對多種基因表達背景小鼠構建了兩組食物耐受模型：花生提取物誘導的花生過(guò)敏模型以及OVA誘導的遲發(fā)型超敏反應模型，最終證實(shí)GSDMD在腸道的生理功能之一是參與構建宿主食物耐受。
該工作詳細闡述了GSDMD在前端小腸中會(huì )在食物誘導下形成一個(gè)N13片段，該片段在核孔復合物幫助下入核并輔助增強了STAT1對Ciita的轉錄調節，使IEC的二類(lèi)分子表達增加，從而誘導Tr1的上調，最終促進(jìn)食物耐受形成，為食物過(guò)敏的治療手段提供新思路。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的博士研究生何愷鑫、萬(wàn)婷婷、王德財和胡冀同學(xué)為本論文的共同第一作者。該工作得到了科技部、國家基金委和中國科學(xué)院的資助。
圖1：GSDMD分子在不同細胞中應對病原以及食物抗原，通過(guò)產(chǎn)生不同的剪切形式，上膜打孔或入核參與轉錄分別誘導免疫激活或免疫耐受，體現了同一個(gè)免疫分子的功能兩面性。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.027
（生命科學(xué)與醫學(xué)部、科研部）
